卞修武院士在从事研究工作。（陆军军医大学供图）
癌症，一个令人谈之色变的词汇；肿瘤，一个让人心惊胆战的名字。
对于普通大众而言，肿瘤往往和癌症联系在一起。可肿瘤是怎么形成的，又是怎样生长、转移的？这就是中科院院士、陆军军医大学第一附属医院病理科教授卞修武和其团队奋斗多年、不断攻克的科研难题。
可以说，他和他的团队，正在用科技的力量“透视”肿瘤的秘密。
挑战科研最前沿
在许多人眼里，病理科只是一个辅助科室，是给临床科室服务的。
其实，病理是基础医学和临床医学的桥梁。“病理学乃医学之本”，它不直接接触病人，而是通过显微镜对标本进行最后诊断，再由临床医生诊治手术，是“医生的医生”。
病理工作意义虽重大，但因不是临床学科，并非医学学生选择的热门。从皖西农村走出来的卞修武却毅然选择了病理，而且在病理学医、教、研一线一干就是20多年。
1981年，卞修武来到当时的第三军医大学求学。毕业时，由于学习成绩优异，卞修武被推荐为免试硕士研究生。尽管当时临床科室的老师对他的临床思维和动手能力高度赞赏，内向的他还是选择了病理学教研室，师从著名病理学家史景泉教授。
史景泉评价卞修武的性格“很适合做科研”，他也没有看走眼。当时，第三军医大学烧伤研究最强、最有名，病理学教研室里研究生都在做烧伤的病理研究，可年纪轻轻的卞修武却想选择肿瘤做研究。
为什么要选既“冷门”又复杂的肿瘤病理研究？史景泉曾劝卞修武换研究方向，可卞修武认为，当时肿瘤病理中，脑肿瘤研究得比较少。恶性脑胶质瘤十分顽固，特别容易复发。同时，上世纪80年代神经科学刚刚兴起，有很好的发展前途，选这样一个课题既跟得上前沿又将是重点领域。
“病理学科只研究烧伤是不够的，要与国内外病理同行合作与交流，扩大学术影响，还需要建立肿瘤研究团队，体现研究水平。搞科研就要瞄准最前沿！”卞修武说，大胆设想、小心求证，一定能做得很好。从1987年开始，怎样把癌细胞这种恶性细胞管住、管好，就成为他钻研的课题。
阻断肿瘤“补给线”
病理研究常被冠以“没意思”的评价。但卞修武却不这么认为，他说病理研究就是要“从没意思中找意思”。
卞修武解释，病理科医生天天看切片，大家都在关注癌细胞，很少有人去关注血管。其实，肿瘤细胞的生长和转移，离不开血管为其输送养分。只要阻断了这些“补给线”，就能防止癌细胞的生成和转移。
1991年，刚成为博士研究生的卞修武看到了一篇1971年的论文。其中，美国哈佛大学医学院弗克曼教授提出要减少肿瘤血管生成，“饿死”肿瘤细胞（抗血管生成治疗）的设想。这让卞修武如获至宝，也是从那时起，他开始聚焦与肿瘤细胞交织在一起的形态各异的血管，并将肿瘤血管分布最为丰富和复杂的脑胶质瘤作为研究重点。
弗克曼教授是公认的世界抗肿瘤血管生成研究第一人，但卞修武经过翻阅文献和观察病理切片，却大胆质疑：弗克曼的理论可能不完整！
1995年，卞修武博士毕业，他把肿瘤分化和血管生成确定为自己的研究方向。他没有想到，这个方向使他成了世界上研究肿瘤血管构筑异质性的第一人！
“与弗克曼等学者更多关注肿瘤细胞里为什么会有那么多血管长入、如何抑制其生长不同，我们主要关注的是为什么肿瘤里长的血管不一样，这种不同对于诊断和临床治疗策略的调整有何价值。”卞修武解释。
这条科研之路异常艰辛。史景泉回忆，很多个清晨，他到办公室，都看见卞修武盖着军大衣，靠在沙发上眯着眼，就知道他又通宵了。史景泉心里难过，卞修武却笑着说不累，让老师放心。
这种“拼命三郎”的精神在卞修武身上也一直延续。几年前，卞修武熬了一个通宵后左脸突发面瘫，左眼眼睑不能控制。他却想出一个办法：用胶布将左眼的上下眼睑贴住，继续搞实验。
卞修武的学生都说，卞老师是“铁人”！卞修武则透露，他保持精力的秘诀是困倦到极限时，调好闹钟睡上10分钟，闹铃响了再起来继续工作……责任、兴趣、信念和毅力，支撑着他顽强地工作着。
干掉肿瘤血管的“老祖宗”
显微镜下无数个日夜，卞修武领衔的科研团队对5万多例肿瘤标本病理切片进行逐一分析，对多类型肿瘤微血管形态、结构及免疫表型特征进行了病理学研究，总结提炼出肿瘤微血管的8种不同类型，发现它们与肿瘤分类、分化及恶性程度密切相关。
最终，他们在世界上首先提出了“肿瘤微血管构筑表型异质性”概念，认为不同肿瘤之间，血管存在差异性，不能用同一种药物去抑制肿瘤的血管生成。
这个研究也吸引了世界医学界的目光，把肿瘤血管生成和抑制血管生成研究带进了一个全新的阶段。
肿瘤血管是肿瘤肆意生长和转移的“帮凶”，但启动血管新生的细胞是什么，潜伏在哪里，一直是未解之谜。对白血病的研究发现，肿瘤内存在极少数对放疗、化疗不敏感且破坏性极强的肿瘤干细胞，它们是肿瘤复发和转移的“种子”细胞。那么，它是否会是肿瘤血管生成和多样性形成的“罪魁祸首”呢？带着这样的疑问，卞修武和团队从2004年起展开了一系列原创性研究。
2007年，卞修武团队从人脑少突—星形细胞瘤中成功鉴定了仅占肿瘤细胞总量约1%的肿瘤干细胞；2009年，以卞修武为首席科学家的国家“973”计划中首个肿瘤干细胞项目在西南医院启动。
研究发现，肿瘤干细胞与新生微血管是近邻，它可以产生更大量的血管生成因子，“引诱”血管延伸向自己靠拢（旁分泌）；肿瘤干细胞还具有直接变为血管内皮细胞的潜能，直接参与血管生成（转分化）；肿瘤干细胞还可以通过构建肿瘤细胞间通道，形成无内皮的“模拟血管”（血管拟态）。
基于大量的实验数据，卞修武团队首次提出并证明肿瘤干细胞触发和参与血管新生的“三通路”假说，揭示了肿瘤血管生成的始动细胞机制。他们还在世界上率先证明，肿瘤干细胞是抗血管生成的重要细胞靶标。国际权威杂志《神经外科》主编撰文称赞：“这是一项完美的研究。”
“我们在国际上最先发现肿瘤干细胞能够始动、促进、参与肿瘤血管多样性的形成，并得到国际同行认可。”卞修武指出，“这一发现提示，可以针对肿瘤干细胞进行更早期的阻断血管新生，从而更好地实现肿瘤的早诊、早治。它是这些细胞的老祖宗。就像蜂群中的蜂王，干掉一个蜂王，就会影响整个蜂窝、蜂群。”
如今，卞修武主持的肿瘤干细胞领域我国首个973、863等重大项目研究已经完成。进一步提出证据表明肿瘤干细胞是肿瘤发生、侵袭、转移和复发的“种子”细胞，并阐明其内在机制，率先揭示了肿瘤“种子”与免疫微环境“土壤”之间的相互作用，为清除循环肿瘤干细胞、监测微环境免疫状态，从而指导个体化免疫治疗提供了新思路和新策略。
开创肿瘤诊治研究新领域
瞄准前沿，但不跟踪；结合基础，但求创新。这是卞修武的科研理念。
卞修武举例说，在做完“诱导分子对血管生成的影响”课题后，曾有一段时间很迷茫——下一步的研究究竟应该怎么做，科研应该怎么深入？
在显微镜下反复分析切片后，他发现，肿瘤中不仅生成血管，还生成淋巴管等脉管，于是开始进行“脉管新生及其异质性”研究。课题结束后，他了解到，国际上刚刚有人发现了肿瘤干细胞。究竟肿瘤干细胞对血管生成有什么影响呢？他又开始了“肿瘤干细胞在血管生成方面的始动作用”研究……就是沿着这样的思路推进研究深入，卞修武渐渐“透视”肿瘤血管生成的庞杂世界。
“要把科研成果转化为实实在在的药物，才能提高患者的生存机会。”卞修武和团队提出基于“肿瘤微血管构筑表型”促血管正常化的抗肿瘤治疗新思路，建立了药物研究新模型，研发出抗癌新化合物诺帝（Nordy），获得国家发明专利并完成新药临床前研究，为肿瘤抗血管生成个体化治疗奠定了重要基础。
至今，卞修武的研究揭示了“肿瘤微血管构筑表型”发生机制及其诊疗意义，提出肿瘤血管病理学并建立病理诊断体系；发现肿瘤干细胞在肿瘤侵袭和转移中的关键作用与机制，开拓了肿瘤免疫微环境研究新领域；牵头制定多项肿瘤病理诊断规范和标准，推动了我国病理学进步和发展。
凭借一系列卓越的科研成果，卞修武以第一完成人获国家科技进步一等奖、中华医学会科技奖一等奖和中国抗癌协会科技一等奖各1项、重庆市自然科学一等奖（2项）。获得“何梁何利基金科学与技术进步奖”、中国科协“求是杰出青年奖”、军队院校“育才奖”金奖和全国创新争先奖状。
如今，卞修武和团队正在继续深入肿瘤血管生成研究，并建设肿瘤干细胞综合技术平台。在他和团队看来，荣誉只是起点。能在临床解决实际问题，才是科研的终极目标。
